Is there a relationship between gliflozins and acute pancreatitis? Evidence-based analysis

doi: 10.56294/dm202227

REVISIÓN SISTEMÁTICA

Is there a relationship between gliflozins and acute pancreatitis? Evidence-based analysis

¿Existe relación entre gliflozinas y pancreatitis aguda? Análisis basado en la evidencia

Marina Stopa Couto¹ *, Marcelo Adrián Estrin¹ *

¹Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad Abierta Interamericana. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Citar como: Stopa Couto M, Estrin MA. Is there a relationship between gliflozins and acute pancreatitis? Evidence-based analysis. Data and Metadata. 2022;1:39. https://doi.org/10.56294/dm202277

Enviado: 01-10-2022 Revisado: 06-11-2022 Aceptado: 23-12-2022 Publicado: 24-12-2022

Editor: Prof. Dr. Javier González Argote

ABSTRACT

Background: acute pancreatitis is a sudden inflammation of the pancreas with the possibility of presenting severe complications. Diabetes is a chronic metabolic disease, the cause of a large part of global morbidity and mortality. Approximately 90 % of patients with diabetes suffer from type II diabetes. Several studies were carried out in this regard, and with fairly large samples in quantitative terms. Within the treatment of type II diabetes there are hypoglycemic agents, of which there is a group called gliflozins or also inhibitors of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2is) such as canagliflozin and empagliflozin.

Methods: a systematic review of the literature available in databases such as PubMed was carried out, carrying out specific investigations to identify case reports of acute pancreatitis associated with the use of gliflozin. For this, an exhaustive reading of all the available articles was carried out.

Results: of the 4 articles analyzed, the average incidence of pancreatitis in patients who used gliflozin was 0,38 %.

Conclusion: we conclude that it is not possible to establish a causal relationship between the use of gliflozin and acute pancreatitis.

Keywords: Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors; Pancreatitis; Diabetes Mellitus Type 2; Evidence-Based Decisions.

RESUMEN

Introducción: la pancreatitis aguda es una inflamación repentina del páncreas con posibilidad de presentar complicaciones severas. La diabetes es una enfermedad metabólica de condición crónica, causante de una gran parte de la morbimortalidad mundial. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con diabetes sufren diabetes del tipo II. Se realizaron varios estudios al respecto, y con muestras bastante amplias en términos cuantitativos. Dentro del tratamiento de la diabetes tipo II existen los hipoglucemiantes de los cuales hay un grupo llamado gliflozinas o también inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2is) como por ejemplo la canagliflozina y la empagliflozina.

Métodos: se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura disponible en bases de datos como PubMed, realizando pesquisas específicas que permitan identificar los reportes de casos de pancreatitis aguda asociada al uso de gliflozinas. Para ello se realizó una lectura exhaustiva de todos los artículos disponibles.

Resultados: de los 4 artículos analizados la incidencia promedio de pancreatitis en pacientes que utilizaron gliflozinas fue de 0,38 %.

Conclusión: se concluye que no es posible establecer relación causal entre el uso de gliflozinas y la aparición de pancreatitis aguda.

Palabras clave: Inhibidores Del Transportador 2 De Sodio-Glucosa; Pancreatitis; Diabetes Mellitus Tipo 2; Decisiones Basadas En La Evidencia.

INTRODUCCIÓN

La pancreatitis aguda es una inflamación repentina del páncreas con posibilidad de presentar complicaciones severas. Resulta ser una de las causas más comunes de internación por patologías gastrointestinales.^(1,2)

La diabetes es una enfermedad metabólica de condición crónica, causante de una gran parte de la morbimortalidad mundial. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con diabetes sufren diabetes del tipo 2.⁽³⁾ Dentro del tratamiento de la diabetes tipo 2 existen los hipoglucemiantes de los cuales hay un grupo llamado gliflozinas o también inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2is) como por ejemplo la canagliflozina y la empagliflozina.^(4,5)

Un artículo que analizó 44912 pacientes no encontró asociación entre inhibidores SGLT2 y riesgo aumentado de pancreatitis con diabetes mellitus tipo 2.⁽¹⁾ Otro artículo, mostró que los agonistas del receptor péptido glucagón-like (GLP-1) presentan un alto riesgo de generar úlceras gástricas hemorrágicas, pero no pancreatitis aguda.⁽⁴⁾

Se realizaron varios estudios al respecto, y con muestras bastante amplias en términos cuantitativos. Los efectos que se observaron en pacientes con diabetes tipo II y se trató de establecer su relación con el inhibidor SGLT2 son principalmente la amputación de miembro inferior, fractura de huesos, cetoacidosis diabética, lesión renal aguda, infecciones del tracto urinario, tromboembolismo venoso y pancreatitis aguda. Para estas investigaciones se dividió la muestra de pacientes, y se administró SGLT2 a una mitad de ellos, y GLP1 a otros, resultando en su gran mayoría poco fiables los resultados para aseverar que el inhibidor primero mencionado tenía una influencia directa en tales efectos secundarios.⁽⁵⁾

Distintos estudios que también trabajaron en base a una muestra dividida en pacientes a los que se administraba SGLT2 y GLP1, lograron encontrar un aumento de riesgo del 33 % en fracturas óseas, 5 % para lesión renal aguda, 19 % para infección del tracto urinario, 38 % para tromboembolismo venoso y 112 % para pancreatitis aguda.⁽⁶⁾

Aun dicho esto, tomando como ejemplo el análisis de una muestra realizada, los resultados obtenidos por el programa de CANVAS, respecto a la relación del SGLT2 en pacientes con diabetes Tipo II, y otros programas de investigación difirieron, tornando controversial el criterio para aseverar un vínculo entre estos.⁽⁷⁾

Respecto a infecciones del tracto urinario, tromboembolismo venoso, lesiones renales y otras, los estudios^(8,9) no lograron establecer un aumento del riesgo entre aquellos pacientes con diabetes 2 a los que se les administraron glifozinas y aquellos que utilizaron el placebo.^(10,11)

Dicho todo esto, podemos señalar que existe una relación entre la reducción de la densidad mineral ósea de los pacientes con diabetes tipo 2 que utilizan inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa,⁽¹¹⁾ pero cualquier otro tipo de efecto colateral es controversial, lo cual resulta en la imposibilidad de acreditar un efectivo aumento del riesgo de padecer ciertas enfermedades señaladas anteriormente.

La pregunta PICO fue: ¿Existe relación causal entre el uso de gliflozinas y la pancreatitis aguda?

Con este trabajo se espera conocer el estado del arte hasta la fecha de la relación existente entre las gliflozinas y la pancreatitis aguda, suponiendo que no hay relación ya que por el mecanismo de acción del fármaco no debería de producirse inflamación en el páncreas, para ello es necesario revisar los reportes de casos que existen alrededor del mundo sobre pancreatitis en pacientes tratados con gliflozinas.

Para la confección de este marco teórico, se realizó una búsqueda bibliográfica con terminologías Mesh y operador booleano “AND”. Se utilizaron los términos Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors" con 5120 resultados, "Pancreatitis" con 55753 resultados. Luego se busca Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors AND Pancreatitis AND Humans, lo cual arrojó 11 resultados.

La pregunta que motivó esta investigación, con temática sugerida por docentes de la Universidad Abierta Interamericana, fue ¿Existe relación causal entre el uso de gliflozinas y la pancreatitis aguda?, esta pregunta sigue el formato PICO para la elaboración de preguntas de investigación.

El objetivo de la investigación es investigar la relación o asociación entre el uso de gliflozinas como tratamiento de la diabetes tipo II y la incidencia de pancreatitis aguda en pacientes que reciben el tratamiento anteriormente mencionado.

MÉTODOS

Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura disponible en bases de datos como PubMed, realizando pesquisas específicas que permitan identificar los reportes de casos de pancreatitis aguda asociada al uso de gliflozinas. Para ello se realizó una lectura exhaustiva de todos los artículos científicos disponibles que reportaron pancreatitis aguda asociada al uso de gliflozinas.

Los criterios de Inclusión fueron: Artículos que reportaron pancreatitis asociada al uso de gliflozinas, artículos que describieron relación entre gliflozinas y pancreatitis aguda y artículos que relacionaron gliflozinas con pancreatitis aguda. Artículos publicados entre los años 2012 y 2022 inclusive.

Los criterios de exclusión fueron: Artículos a los que no se pudo acceder a su texto completo. y artículos realizados sobre poblaciones no humanas. El ámbito de estudio fue el de la virtualidad de la Universidad Abierta Interamericana.

RESULTADOS

Para seleccionar los artículos que ingresaron a la revisión sistemática se buscaron artículos científicos que hayan incluido las terminologías MeSH de "Pancreatitis" y de "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors", conectados a través de operador bouleano "AND", con filtro de los últimos 10 años (2012 a 2022 inclusive). Esto permitió encontrar 12 artículos específicos. De los 12 artículos, 1 no fue posible extraer datos ya que no reportaba cantidad de pacientes, 7 no fueron posibles acceder para su lectura completa y por eso fueron desestimados para la presente revisión.

De los cuatro artículos seleccionados, se extrajeron datos y fueron dispuestos en la tabla1 para una disposición más prolija de los datos.

De los cuatro artículos analizados, uno fue estudio observacional,⁽¹⁾ un reporte de caso,⁽¹²⁾ una revisión sistemática⁽²⁾ y un estudio de cohorte.⁽⁸⁾ El total de pacientes que utilizaron gliflozinas fue de 179 317, con una media de 44830 y una mediana de 18575. De ese total de pacientes, la cantidad de pacientes que presentaron pancreatitis fue de 339, una media de 85 y una mediana de 91.

La incidencia promedio de pancreatitis en pacientes que utilizaron gliflozinas fue de 0,38 % (desestimando un artículo de reporte único caso).

Los estudios, concluyen que no es posible establecer relación causal entre el uso de gliflozinas y pancreatitis aguda.^(1,2,8)(tabla 1)

Tabla 1. Resultados más importantes de los estudios analizados
Autor/Año	Número de pacientes que usaron glifozinas	Número de pacientes que padecieron pancreatitis luego de recibir glifozinas	Incidencia de pancreatitis asociadas a glifozinas	Glifozinas usadas	¿Concluye relación causal de pancreatitis aguda por uso de glifozinas?	Limitaciones y/o sesgos que deberían ser tratados en posteriores estudios para mayor certeza a la hora de recabar información
Tang H et al/2020	19936	26	0,13 %	Empagliflozina (8720/19936) Dapagliflozina (466/19936) Canagliflozina (9142/19936) Ertugliflozina (1608/19936)	Se concluye que no es posible establecer una relación causal entre el SGLT2 y la pancreatitis aguda.	Presenta severas limitaciones. Primero, por no especificar como metas primarias o secundarias la diferencia entre pancreatitis aguda, pancreatitis en general, y cáncer pancreático. Segundo, los resultados pancreáticos son eventos aislados y los resultados están basados en una muestra muy pequeño sobre los RTCs disponibles. La mayoría de estos eventos fueron de una cuantitividad pequeña, y una corta duración. A largo plazo, no hay información real de aplicación práctica sobre la seguridad pancreática en relaciónal SGLT2.
Yuan Z et al/2020	142164	156	0,11 %	Canagliflozina	No se encontró una relación causal entre el uso de SGLT2 y la pancreatitis aguda.	Este estudio está sujeto a limitaciones típicas de base de datos observacionales, incluida la potencial confusión en la medición y el error de clasificación. Aun así, el margen de error de estos casos es ínfimo. El principal inconveniente surge del tamaño de la muestra para varias comparaciones por los distintos tipos de medicamentos administrados a los pacientes.
Ueda P et al/2018	17213	156	0,91 %	Dapagliflozina (61%) Empaglifozina (38%) Canagliflozina (1%)	La seguridad de los SGLT2 es incierta. Los estudios concluyen que no hay una relación causal entre la pancreatitis aguda y el uso de glifozinas.	Presenta una distorsión de los datos estadísticos por las limitaciones de los metodos de investigacion utilizados respecto a la correcta aplicación del BIAS.
Patel KM et al/2017	1	1	100%	Canagliflozina	Establece una relacion directa entre la administración de SGLT2 y la pancreatitis aguda.	El sesgo y la calidad de la investigacion en cuanto la confiabilidad es evidente dado el tamaño de la muestra. Es imposible determinar la causalidad entre el uso de SGLT2 y la diabetes II cuando la muestra consiste en tan solo un individuo.

DISCUSIÓN

Interpretando los resultados obtenidos la gliflozina más utilizada en todos los casos fue la Canagliflozina. Observando los resultados de forma estrictamente cuantitativa, valoramos una incidencia del 0,38 % para pancreatitis por uso de gliflozinas. Al analizar cualitativamente las limitaciones de los estudios, deducimos que no hay información real sobre la seguridad del uso de SGLT2 debido a que el tamaño de las muestras de pacientes no son lo suficientemente grandes para ser representativas, también en dos de los estudios la calidad de los datos no es confiable y existe distorsión de los datos estadísticos.^(8,15,16,17)

Por otra parte, a pesar de que los datos no son significativos, la evidencia obtenida no apunta hacia una relación causal entre pancreatitis y uso de gliflozinas, por lo que tampoco sería correcto afirmar que su utilización es perjudicial o riesgosa.^{(18,19,20,21,22)}

Para futuras investigaciones se sugiere un tipo de diseño de estudio que permita recopilar más cantidad de pacientes utilizando gliflozinas con el objetivo de conocer la incidencia de pancreatitis aguda en estos pacientes y teniendo en cuenta como variables a las comorbilidades previas de los pacientes analizados y especificar si tenían buen manejo y control de su diabetes tipo II, así como también, la edad, el sexo y la etnia.

CONCLUSION

En vistas de la evidencia bibliográfica analizada en la presente revisión, se concluye que no es posible establecer relación causal entre el uso de gliflozonas y la aparición de pancreatitis aguda.

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FINANCIACIÓN

No existe financiación para el presente trabajo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran que no existe conflicto de interés.

CONTRIBUCIÓN DE AUTORÍA

Conceptualización: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.

Investigación: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.

Metodología: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.

Administración del proyecto: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.

Redacción-borrador original: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.

Redacción-revisión y edición: Marina Stopa Couto, Marcelo Adrián Estrin.